DNA怎么做的准确一点（探索DNA修复的新策略）

一、dna是怎么验的

01、揭示弓形虫操纵宿主脑细胞来生存

在一项新的研究中，来自澳大利亚沃尔特-伊丽莎霍尔医学研究所的研究人员发现了大脑中休眠的弓形虫如何操纵它们的宿主细胞以确保自己的生存。相关研究结果于2021年12月17日在线发表在Cell Host & Microbe期刊上，论文标题为“Transcriptional modification of host cells harboring Toxoplasma gondii bradyzoites prevents IFN gamma-mediated cell death”。这些作者发现弓形虫能够在神经元（脑细胞）和肌肉细胞内休眠和不被发现，它们释放的蛋白能够关闭宿主细胞向免疫系统发出警报的能力。利用沃尔特-伊丽莎霍尔医学研究所的高级基因组学设施和动态成像中心的专注知识和技术，他们能够实时观察到弓形虫。这一发现使人们更好地了解弓形虫如何隐藏在大脑中，以及是什么触发了它们重新激活并导致疾病。它可能为治疗慢性弓形虫感染患者提供新的药物靶标铺平道。一场为生存而进行的“分子斗争”

弓形虫病是一种影响人类和其他哺乳动物的寄生虫感染。它是由食用未煮熟或受污染的肉类，以及接触受感染的猫粪引起的。大约每五个澳大利亚人中就有一人感染了弓形虫，即导致弓形虫病的寄生虫。弓形虫感染可导致未出生的孩子出现先天性出生缺陷、失明和神经系统功能紊乱。在免疫力低下的成年人中，它可以导致失明，甚至死亡。

论文共同作者、沃尔特-伊丽莎霍尔医学研究所的Ushma Ruparel说，弓形虫经常在宿主动物的大脑中休眠，在那里它们可能重新激活，导致严重疾病。Ruparel说，“我们知道弓形虫制造自己的分子和蛋白，并将它们输出到宿主细胞中以保护自己不被免疫系统发现。虽然这在感染的急性、初始阶段是很好理解的，但弓形虫如何在它的休眠状态下劫持它的宿主细胞是未知的。与我们在基因组学和先进成像方面有专长的同事们一起，我们发现弓形虫向宿主细胞输出称为STAT1转录抑制剂（IST）的蛋白，以抑制免疫信。”

他说，“干扰素是免疫系统的信标分子。它发出闪烁的信，通知免疫系统，身体已经感染了一系列的疾病，包括弓形虫。干扰素在抗击疾病的过程中至关重要。然而，狡猾的弓形虫试图在潜伏期关闭这一信，因为这是它能够生存的唯一途径。当免疫系统决心将感染从身体中清除时，弓形虫只想着生存。因此，这基本上是一场拉锯战，一场分子斗争。”与神经系统疾病的联系虽然对这种病原体为何以及如何被重新激活以产生疾病的确切机制知之甚少，但有免疫缺陷的人与脑部病变之间似乎存在着一种关联性。Tonkin说，在过去十年里，弓形虫与神经精神疾病的关联是这种疾病的另一个奇怪的因素。他说，“虽然弓形虫感染与精神分裂症、双相情感障碍和其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）之间有关联，但还没有因果关系，因为我们不知道其中的因果关系。在慢性感染期间，弓形虫驻留在我们大脑中的方式，以及它关闭我们先天免疫系统以生存的方式是相当独特的。虽然这项研究都是在实验中完成的，但它将有助于我们更好地了解一些古老的问题，即这种病原体如何干扰我们的神经通，以及它的确切作用是什么。我们的下一步是要弄清楚是什么让这些变化真正成为慢性感染的特有现象。我们已发现一种特定的弓形虫蛋白似乎在其中发挥作用，但它似乎并不能说明所有的变化，我们想探索是否还有其他的蛋白参与其中。”应对一个关键的健康负担这些发现已开始揭开帮助这种病原体进入潜伏期的分子，这可能为更好地理解它对大脑的影响铺平道。

02、缬氨酸在T细胞急性淋巴细胞白血病的癌症生长中起着关键作用

在一项新的研究中，来自美国纽约朗格尼健康中心的研究人员发现作为许多动物蛋白的分子构成单元（building block），一种称为缬氨酸的氨基酸在T细胞急性淋巴细胞白血病的癌症生长中起着关键作用。他们指出参与使用细胞中缬氨酸的基因在癌症T细胞中比正常T细胞更活跃。相关研究结果于2021年12月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Valine tRNA levels and availability regulate plex I assembly in leukaemia”。这些作者发现阻断这些与缬氨酸相关的基因不仅导致白血病T细胞中的缬氨酸减少，而且还使这些肿瘤细胞在实验中停止生长。只有2%的癌症T细胞仍然活着。此外，实验表明，在白血病的患者中更常见的NOTCH1基因变化（突变）部分上通过增加缬氨酸水平来促进癌症生长。这项新的研究利用在实验中培养的人类白血病细胞开展实验，将培养的白血病细胞移植到小鼠体内，它们随后患上这种起源于骨髓中白细胞的白血病。进一步的实验显示，给这些白血病小鼠喂食三周的低缬氨酸饮食可以中断肿瘤的生长。这种饮食也使血液中的循环癌细胞至少减少了一半，在某些情况下甚至达到无法检测的水平。相比之下，在饮食中重新引入缬氨酸会导致癌症进展。论文共同通讯作者、纽约格罗斯曼医学院博士后研究员Palaniraja Thandapani博士说，“我们的研究证实，T细胞急性淋巴细胞白血病绝对依赖于缬氨酸的供应，而且缬氨酸的缺乏可以阻止这种癌症的进展。”

T细胞

Aifantis说，“我们的临床方法将涉及使用低缬氨酸饮食，将急性淋巴细胞白血病中的T细胞数量缩减到如此低的水平，以至于药物可以有效地阻滞癌症进展。”

Aifantis说，许多基本的细胞组分，包括蛋白、核苷酸和脂肪酸，都是癌症生长和扩散所需要的。至少有6种其他的氨基酸，特别是高水平的赖氨酸，与癌症有关，但是它们的确切作用仍然未知。他提醒说，几十年来，人们一直在尝试单纯的饮食策略来治疗癌症，但几乎没有科学证据表明有任何好处。他说，在推荐任何治疗方案之前，还需要开展更多的研究，包括这些作者计划的临床试验。

美国癌症协会估计，每年有超过1500名美国人死于T细胞急性淋巴细胞白血病，其中大部分是儿童。另有5000人将被新诊断出来。这种类型的癌症大约占所有白血病的四分之一。

这些作者计划在明年测试低缬氨酸含量的饮食，如肉类、鱼类和豆类，是否是针对癌症患者的有效治疗方法。Thandapani说，低缬氨酸饮食很容易获得，因为它们已经被用于治疗与影响肠道代谢的遗传性疾病有关的体内酸失衡。

论文共同通讯作者、纽约朗格尼健康中心的Iannis Aifantis博士说，临床试验设计可能会将饮食疗法与维奈托克（venetoclax）相结合，维奈托克是一种已经在美国被批准用于治疗大多数其他类型白血病的药物。

他说，药物组合很重要，因为这种饮食限制不可能长期持续。这是由于已知的长期缬氨酸缺乏可能导致肌肉萎缩和脑损伤。

03、科学家在生长人类器官用于人体移植研究领域取得了重大进展

在保持分化能力和表观遗传学完整性的同时，分离具有原始多能性特征的人类MEK/ERK信无关的多能干细胞（PSCs）仍然具有一定的挑战性；实现培养的器官用于挽救生命的移植程序的愿景仍然是一个漫长的过程，然而，来自以色列魏茨曼科学研究所等机构的科学家们在干细胞方面的工作正在为这一目标的实现铺平了道，相关研究结果以题为“Principles of signaling pathway modulation for enhancing human naive pluripotency induction”的报告刊登在了杂志Cell Stem Cell上。

文章中，研究人员开发出了一种新方法，其可以在比以前更早的状态下培养人类干细胞，不仅如此，研究人员所创造的干细胞或许还具有更强的能力，这意味着其能有效地与宿主环境融合，这或许就大大提高了获得所谓的跨物种嵌合体的机会，即允许一种生物体的细胞在另一种生物的发育中发挥重要作用。更近的研究结果表明，由于人类细胞处于未分化的状态，其能发育成为体内任何类型的细胞，包括其它干细胞，因此研究者就能制造出非常早期的人类细胞并成功将其融入小鼠机体内；此外研究人员还提出了一种步骤来显著提高这些细胞整合的能力，而提高研究者创造并研究这些细胞类型的能力，未来或能用于将细胞从一种动物转移到另一种动物体内，比如人类机体中。

早在2013年研究人员就取得了突破性的进展，他们率先将人类干细胞注射到小鼠体内并发现注射的干细胞或能成功整合到小鼠发育中的胚胎中，这项研究成果首次发表8年后，研究人员进一步尝试产生更早期完全原始的干细胞用于类似的程序；当他们认为这一想法几乎不可能实现的时候，研究者表示，我们在小鼠机体中所产生类似细胞的经验告诉我们，这一过程或许困难重重。这些细胞通常会受到遗传以及表观遗传不稳定性的影响，而且其更终并不会分化地太好，而这是正常的胚胎发育的关键，也是其融合到其它动物胚胎中的先决条件；事实上，在物种间转移的细胞中，仅有大约1%-3%的细胞能真正整合并促进发育。

为了提高细胞的数量，本文中，研究人员抑制了另外两种信通来产生原始的人类干细胞，其拥有稳定的基因组以及相对较少的基因调节故障，重要的是，其还具有完美的分化能力。此外，研究人员还使得一种有助于基因组稳定的重要基因发生突变，这不仅产生了有能力的干细胞，还产生了一种有竞争力的干细胞，其能更好地整合而并不会对宿主造成损伤；研究者Hanna说道，我们找到了一种新方法来让人类干细胞变得更有能力且更有竞争力，与此前我们所能做到的相比，干细胞成功转移的机会增加了大约5倍。

尽管此前研究结果表明，人类原始干细胞能分化为原始生殖细胞（卵细胞或精细胞的祖细胞），但本文研究中所产生的完全原始的干细胞也能分化为胚胎外组织、胎盘和卵黄囊细胞，从而维持发育中的胚胎，比如这种细胞能用作开发合成性胚胎的来源，而并不需要进行卵子的捐赠。利用小鼠干细胞来达到这种状态或许是特别难以完成的，而人类的细胞显然是不同的。这或许就是更令人惊讶的发现，其突出了人类和小鼠干细胞之间的差异，以及原始细胞的不同状态之间的差异，这些差异或许就表明，研究人员如果要使得开发定制化的器官成为现实，仍然还需要进行大量的工作。

研究者Hanna表示，理解这些差异或许对于克服干细胞研究和应用领域仍然面临的无数问题至关重要，比如，如果将来能在猪体内培育胰腺用于人体移植，我们就必须考虑不同物种之间大量的进化差异，首先就是人类和小鼠；而就目前而言，研究人员似乎朝着这一方向迈出了建设性的一小步。综上，本文研究为定义人类原始干细胞多能性的信基础建立了一种重要的框架。

04、科学家开发出了一种能有效预防SARS-Cov-2鼻腔内感染的新型疫苗策略

紧急使用的疫苗对COVID-19的治疗有效，但疫苗所诱导的预防作用对于抵御SARS-CoV-2的鼻腔感染的效果仍然不够理想。近日，一篇发表在杂志EbioMedicine上题为“Nasal prevention of SARS-CoV-2 infection by intranasal influenza-based boost vaccination in mouse models”的研究报告中，来自国内香港等机构的科学家们通过研究进行了一项全面研究识别出了一种预防SARS-CoV-2鼻腔感染的有效疫苗策略。

如今COVID-19的大流行已经在全球引发了超过2.75亿人的感染，而且截止目前已有536万人发生死亡，然而很少有被批准用于应急的疫苗能够诱导出足够的粘膜保护力，来预防SARS-CoV-2的鼻腔感染。尽管当前的疫苗接种大大降低了住院率、疾病严重程度以及死亡人数，但这些疫苗在预防SARS-CoV-2通过呼吸道传播上的效果却很差，这或许就给疾病大流行的控制带来了巨大的挑战；随着SARS-CoV-2突变体的不断出现，包括具有免疫逃逸的奥密克戎变异毒株的迅速传播，目前研究人员迫切需要开发出一种有效的疫苗策略来阻断或减少SARS-CoV-2的鼻腔传播。在这项研究中，研究者表示，与目前的COVID-19疫苗策略相比，主要由异源型组合策略所诱导的全身和粘膜抗体IgA/IgG和肺部常驻的多功能记忆CD8 T细胞的水平会大幅上升；当两种接种疫苗的小鼠在记忆阶段受到挑战时（即第二次接种的35天后），除了在肺部能产生一致的保护力外，其机体主要是通过异源性的组合方法来实现对鼻甲骨中SARS-CoV-2感染的强大预防功能。新型方案诱导的抗体还能交叉中和多种受关注的大流行突变毒株，包括α、β和德尔塔突变株等；本文研究结果提供了概念性证明，即疫苗所诱导的强大粘膜免疫力或许是预防SARS-CoV-2鼻腔感染的必要条件，这对结束正在进行的COVID-19大流行具有非常重要的意义。

研究人员认为，使用鼻腔喷雾疫苗能在上呼吸道建立保护是减少SARS-CoV-2感染和传播的关键策略，对于更终控制COVID-19的大流行非常重要；综上，本文研究结果表明，以鼻腔内流感疫苗为基础的增强型疫苗或许能诱导机体粘膜和全身免疫力，从而就能在上呼吸道和下呼吸道有效预防SARS-CoV-2的感染和传播。

05、高分辨率研究揭示细胞是如何摄食的？

将一块平坦的膜雕刻成为一个内吞囊泡需要在细胞表面产生曲率，而这是细胞内吞机制的主要功能。近日，一篇发表在杂志Developmental Cell上题为“De novo endocytic clathrin coats develop curvature at early stages of their formation”的研究报告中，来自俄亥俄州立等机构的科学家们通过研究揭示了细胞膜是如何弯曲形成“口”状结构的，这些结构就能促进细胞吞噬其周围的物质。

研究者Comert Kural教授说道，就好像我们的饮食习惯基本塑造了机体中的任何东西一样，细胞“吃”的方式对细胞的健康也至关重要；如今科学家们才明白这是如何发生的。文章中，研究者发现，一个细胞的细胞间机器或能组装成为一个高度弯曲的篮子样结构，更终生长成为一个封闭的笼子，此前科学家们认为这种结构开始时或许是一个平坦的晶格。膜的弯曲度很重要，其能控制将物质送入和带出的细胞“口袋”结构的形成，这些口袋结构能捕捉细胞周围的物质，并在细胞外物质周围形成，然后转变为囊泡结构（仅有红细胞大小的百万分之一），囊泡能将对细胞健康重要的物质（比如蛋白质）带入到细胞中，但其也能被感染细胞的病原体所劫持。

但这种口袋结构是如何从以前被认为是平坦形状的膜上所形成的，这个问题一直困扰了科学家们长达40年的时间，研究者Kural说道，这或许是细胞研究中的一个争议，而我们能使用超分辨率荧光成像技术来准确观察这些口袋结构是如何在活体细胞中形成的，因此我们也能够回答其是如何形成的等相关问题。简单来讲，与此前研究相比，研究人员制作了细胞的高分辨率“电影”而不是拍摄快照；实验研究结果显示，蛋白质支架一旦被招募到囊泡形成的位点，其就开始让底膜变形了。

这或许与之前研究人员的假设形成了比对，即细胞的蛋白支架必须经过能量密集型的重组才能使得膜变弯曲。细胞消耗和排出囊泡的方式在生物体机体中扮演着非常关键的作用，这一过程有助于从血液中清除胆固醇，同时其还能传递神经信，众所周知，这一过程在多种疾病中都会发生破坏，包括癌症和阿尔兹海默病等。Kural说道，理解膜结合囊泡的起源和动态学变化非常重要，其或能被用来运输药物以达到医学治疗的目的，但同时也会被诸如病毒等病原体劫持来进入并感染细胞；本文研究结果非常重要，不仅对于科学家们理解生命的基本原理，而且对于开发新型的治疗性策略至关重要。

06、科学家开发出前所未有的工具来可视化分析研究DNA的修复过程

组成人体的数万亿个细胞中的每一个每天都会遭受超过1万次DNA损伤，如果细胞无法修复的话这些损伤将会是灾难性的，但一种非常微妙的能检测和修复基因损伤的机器能够发挥作用来防止DNA突变以及诸如癌症等疾病的出现；在机器学习应用于高通量显微镜等技术的帮助下，研究人员就能设法详细观察这种DNA修复机器，并能识别出一种新的修复蛋白，相关研究结果以题为“Assessing kinetics and recruitment of DNA repair factors using high content screens”的形式发表在杂志Cell Reports上，或有望未来帮助科学家们开发新型癌症疗法。

在实验中人体细胞的DNA被激光束破坏的图像

一旦出现DNA损伤，比如DNA双链断裂，细胞就会激活一种名为DNA损伤反应的机制，该机制就像“呼叫紧急服务”一样，这时候蛋白质就会快速与受损的DNA结合并发出警报信，这就会被其它专门修复损伤的蛋白质所识别。化疗的目的是通过诱导DNA损伤来杀灭肿瘤细胞，其会促进癌症复发及死亡，通过了解DNA损伤发生以及其被修复的机制，研究人员就能了解到很多关于癌症如何发生以及如何去抵御它的相关知识，DNA修复方面的任何发现或许都将有助于开发新型癌症疗法，同时还能保护机体的健康细胞。

如今研究人员开发出了一种新方法，在研究者所开发的机器学习技术的帮助下就能对这一过程进行分析，其详细程度和精确度都是此前研究人员无法实现的，直到现在，追踪DNA修复动力学的一个限制性因素就是无法处理和分析显微镜所拍摄的图像所产生的大量数据。文章中，研究人员使用了高通量的显微镜，其能在诱导了细胞的遗传损伤后获得成千上万张细胞图片，在阶段，研究人员将300多张不同的蛋白质引入到细胞中，并在一次实验中评估其是否会随着时间的推移而干扰DNA的修复机制，该技术帮助研究人员发现了能参与DNA修复的9种新型蛋白。

但研究人员决定更进一步研究监测产生遗传损伤后的300种蛋白的功能，为了做到这一点，他们改编了一种经典的DNA微辐射技术（其能以紫外光来破坏DNA）首次在大规模的格式中使用，并分析了所研究的300种蛋白质的行为。研究者说道，我们观察到，许多蛋白质能吸附到损伤的DNA上，而其它蛋白质的表现则正好相反，其能远离DNA损伤，实际上其要么与受损的DNA结合，要么从受损的DNA上移开，从而就允许进行修复的蛋白被招募到损伤的病变部位，这是DNA修复蛋白的一个共同特征，而这两种现象都是相关的。

其中一个被发现的蛋白就是PHF20、这种蛋白质在损伤后的几秒内就会远离损伤部位并促进对DNA修复非常关键的53BP1蛋白的招募，没有PHF20蛋白的细胞无法合适地修复DNA，而且相比正常细胞而言其对辐射更为敏感，这就提示，PHF20蛋白对于DNA修复非常关键。

这些技术或为研究DNA修复以及如何对其操控提供了新的机会，目前的一个优势在于，这些平台都是通用的，且能用来发现影响DNA修复的新基因或化合物，同时研究人员还通过利用允许直接对DNA修复可视化的技术来在更短的时间内评估数百种蛋白质。这项研究得到了西班牙科学创新部等机构的资助。

综上，本文研究结果表明，PHF20蛋白因子或能被排除在DNA断裂处，从而而通过与53BP1的招募竞争来影响DNA的修复过程，这些资源或许能被用于遗传扰动、小分子筛选和大规模的DNA修复分析，同时还能帮助理解和操控细胞中的DNA修复过程。

07、揭示定期锻炼保护机体抵御脂肪肝相关疾病的分子机制

锻炼不仅能训练肌肉还能预防脂肪肝的发生；近日，一篇发表在杂志Molecular Metabolism上题为“Exercise prevents fatty liver by modifying the pensatory response of mitochondrial metabolism to excess substrate availability”的研究报告中，来自图宾根等机构的科学家们通过研究揭示了在机体锻炼的过程中会观察到哪些分子适应性，尤其是肝脏中线粒体的适应性。

全世界有四分之一的人口都遭受着非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的影响，这些患者通常患有2型糖尿病，且其患肝硬化和心血管疾病的风险较高，此外，NAFLD与患者死亡率的增加有关，能量摄入和消耗之间的不平衡往往被认为是该疾病发生的一个原因，其会导致脂肪在肝脏中的沉积，并会随着时间的推移而损伤线粒体的功能，这些均是引发肝脏胰岛素耐受性和肝脏炎症的风险因素。

为了预防并治疗NAFLD，研究人员往往建议通过增加体育锻炼来改变日常的生活方式，文章中，研究人员就分析了定期锻炼到底在多大程度上能够改变肝脏对能量摄入增加的是影响，以及骨骼肌在这一过程中扮演着什么作用；通过联合研究后，研究人员给予小鼠喂食高能量饮食，其中一些小鼠还接受了定期的跑步机训练，在为期6周的干预后，研究人员检查了动物的肝脏和肌肉中转录组、线粒体蛋白质组、脂质组分和线粒体功能的变化。研究结果表明，锻炼或能调节肝脏中的葡萄糖和果糖降解的重要酶类的功能以及线粒体的丙酮酸代谢，这样一来，线粒体呼吸和脂质合成的底物负担都能减少，因此，较少的脂肪会储存在肝脏中，而诸如甘油二酯等特殊脂质的水平也会降低；此外，在进行锻炼训练的小鼠机体中葡萄糖的控制会得到改善，其机体骨骼肌呼吸能力的增强或会减缓肝脏中的代谢压力。研究者Cora Weigert说道，这些结果非常符合目前正在进行的临床研究的方法，其安康在检测的抑制剂能靶向作用一些所发现的靶点，比如线粒体的丙酮酸转运蛋白，同时，定期锻炼还能同时调节多种靶点，即代谢通的关键节点，这种效果或许是单一疗法无法达到的。

综上，本文研究提供了科学家们对肝脏和骨骼肌中的线粒体对高能量饮食和耐力训练的早期适应性进行了全面的分析，相关研究结果表明，锻炼或会使得高能量饮食诱导的来自丙酮酸的线粒体底物氧化水平的增加和乙酰辅酶A所驱动的脂质合成之间脱节，这或许有助于预防高脂肪和高糖类摄入对肝脏中线粒体功能和胰岛素敏感性的长期有害影响。

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二、dna做法

来源：Nature自然科研

原文作者：Lei-Lei Chen &Yue Xiong

19世纪末，光学显微镜检测到的染色体异常显示，一种大规模基因组不稳定性会导致特定癌症出现染色体数目异常。不久之后，生物化学家Otto Warburg观察到，肿瘤细胞倾向于利用与正常细胞不同的葡萄糖和能量代谢途径。我们现在知道，基因组不稳定性和代谢改变是大部分肿瘤细胞的两个共同特征。基因组不稳定性自从被发现以来一直是一个常见研究对象；而代谢改变更近才作为一个研究领域被重新发现。不过，癌症中这两个过程的相互作用（crosstalk）之前没怎么被报道过。Sulkowski等人在自然发表论文，揭示了肿瘤细胞内积聚至高水平的多种代谢物会如何抑制DNA修复，从而发现了代谢改变与DNA损伤导致的基因组不稳定性之间的直接联系。

异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）编码基因的突变会导致细胞内积聚高水平的代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）。延胡索酸水合酶和琥珀酸脱氢酶编码基因的突变分别会导致细胞内积聚高水平的延胡索酸和琥珀酸分子。这三种小分子常被称为致癌代谢物（onetabolite），因为它们的积聚会促进肿瘤发展。它们在结构上与α-酮戊二酸（α-KG）分子很相似，α-KG是克雷布斯循环（Krebs cycle）途径的中间物，同时也是依赖于α-KG/Fe（II）的双加氧酶家族发挥功能所必需的成分，也称为共底物（co-substrate）。

这个酶家族在人体内有65个成员，负责催化蛋白质、DNA、RNA和脂质中的一系列氧化反应。在这些反应中，α-KG会与酶的活性位点结合，帮助催化。不过，2-HG、琥珀酸和延胡索酸会和α-KG争相与该催化位点结合，抑制这些酶。这类酶中有一种赖氨酸组蛋白去甲基化酶（KDM）能修饰染色质——染色质是组成染色体的DNA和蛋白的复合物。

有两个很相关的KDM：KDM4A和KDM4B，在它们的催化下，染色质的DNA结合组蛋白3（H3）上的内赖氨酸氨基酸残基（K9）会去除一个甲基（去甲基化）。H3K9的甲基化与同源依赖性修复（homology-dependent repair ，HDR）途径相关，该途径可以修复DNA的双链断裂（double-strand break，DSB）。DSB是DNA损伤中更危险的一种，如果不加修复，就会导致染色体断裂和基因组不稳定，这可能会促进肿瘤生长或引起细胞死亡。

Sulkowski和同事研究了体外培养人类癌细胞的HDR。他们发现，在DSB位点上，让H3K9局部添加三个甲基生成三甲基化的H3K9me3残基，对于启动HDR途径具有关键作用。作者报道称，在IDH1、IDH2、延胡索酸水合酶或琥珀酸脱氢酶编码基因发生突变的肿瘤细胞内，存在高水平的致癌代谢物会抑制KDM4B。这种对去甲基化的抑制会导致 H3K9的普遍高度甲基化，掩盖了H3K9me3标记的局部出现，并破坏HDR和DSB修复所需因子的招募（见下图）。

之前有临床研究指出了致癌代谢物和DNA修复缺陷之间的联系，研究发现携带IDH1或IDH2基因突变的胶质瘤患者对于化疗和放疗联合疗法反应良好，这两种疗法都会诱导DNA损伤。该结果表明，含有高水平致癌代谢物的肿瘤易受到能引起DNA损伤的治疗的影响。此外，一项针对不同癌症的基因组分析将IDH1列为与DNA修复相关的第五个更经常突变的人类基因。

之前有人提出过两种机制，来解释IDH1或IDH2突变时发生的2-HG积聚是如何导致DNA修复缺陷的。一种观点认为2-HG直接抑制了ALKBH2和ALKBH3酶，这两种酶能修复甲基化诱导的单链DNA损伤。另一种观点认为2-HG抑制H3K9去甲基化酶，因此会导致ATM表达减少，而ATM是DNA修复必不可少的一种关键蛋白。

Sulkowski等人之前发现，致癌代谢物会抑制HDR途径，并确定了KDM4A和KDM4B对于DSB修复的重要性。为此，作者尝试寻找这些过程之间的可能联系。HDR是一个复杂的事件，需要连续向DSB位点招募多个修复因子，Tip60是当中更先抵达受损区域的蛋白质。Sulkowski等人利用的一个系统让体外培养的人类细胞在工程改造后可以精准启动DSB，还能监控整个修复过程。

作者发现，在没有高水平致癌代谢物的对照组细胞中，在DSB被诱导发生后的30分钟内，DSB附近染色质内会局部出现 H3K9me3修饰的迅速增加。在这之后，HDR所需因子会被有条不紊地招募过来。不过，在致癌代谢物水平较高的癌细胞内，整个基因组的H3K9me3水平在DSB被诱导前都会提高，之后HDR所需因子的招募相比对照组细胞出现了显著受损。删除突变的IDH1基因或用IDH1突变蛋白的抑制药物阻断2-HG的产生，就能预防修复因子招募出现这些缺陷。这些结果确立了致癌代谢物的出现和DSB修复受损之间的因果关系。

致癌代谢物对KDM4B的抑制是如何损坏HDR的？H3K9局部甲基化激活了Tip60、这又会激活ATM——HDR所需的一种关键酶。一系列实验的结果支持作者的模型，即DSB位点的H3K9me3修饰突然增加是要招募修复因子的一个关键信。相比没有进行处理的细胞，阻断了致癌代谢物积聚、增加α KG或通过改造让细胞表达KDM4A或KDM4B（但不表达其他KDM或ALKBH2或ALKBH3），会导致全基因组的H3K9me3修饰减少，而且既能恢复修复因子的招募，又能在改造的DNA损伤位点进行DSB修复。如果产生致癌代谢物的细胞经过改造后携带突变版本的组蛋白，隔离H3K9甲基化转移酶，那么就会降低全基因组的H3K9me3修饰水平，从而让细胞在DSB形成后出现H3K9me3激增，进而促进Tip60的招募和DNA损伤的修复。

Sulkowski等人的研究结果增加了对已知的致癌代谢物作用的认识，同时也提出了几个有意思的问题。比如，DSB位点的H3K9me3快速升高如何引起修复蛋白的协同招募，哪个或哪些因子可以识别DSB位点的这类修饰？H3K9的高度甲基化已知能招募促使异染色质（heterochromatin）形成的抑制因子，那么在DSB位点周围，H3K9的高度甲基化能阻止HDR所需因子的结合吗？KDM4A和KDM4B在HDR中的作用是否存在区别也是有待解答的问题。这两种酶催化的H3K9去甲基化类型相同，增强它们的表达可以克服致癌代谢物的抑制作用，防止HDR缺陷。但作者报告称，只消耗KDM4B会损害HDR。

PARP酶能促进DNA单链断裂的修复，能够阻断PARP的抑制剂可用来治疗特定癌症。产生2-HG的肿瘤细胞在接受PARP抑制剂治疗时尤其容易死亡。由于我们现在对于靶向DNA修复过程如何影响这类癌细胞有了更清晰的认识，Sulkowski等人的研究结果或能带来新的治疗策略，探索与致癌代谢物积聚相关的治疗机会。

三、做dna的方法有哪些

- 2018深圳精准医疗峰会精彩大放送

3月16日上午，为庆祝“深圳乐土沃森生命科技中心”启动，交流探讨精准医学在肿瘤防治中的更新应用；引进高端人才和产业项目，促进诺贝尔奖科学家、院士在深圳大鹏建立研究院和实验，推动生命科技与医疗健康产业发展，由深圳卫生和计划生育委员会、南方科技、深圳乐土精准医疗科技有限公司联合主办的2018深圳精准医疗峰会正式拉开帷幕。大鹏新区党工委委员、综合办公王继良，詹姆斯·沃森教授，美国科学院院士、美国纪念斯隆-凯特琳癌症教授 Dinshaw Patel，美国科学院院士、哈佛医学院讲座教授吴皓，国内科学院院士、复旦生物医学研究院执行院长、中科院上海生命科学研究院研究员徐国良，国内科学院院士、香港科技讲座教授、华南理工-香港科技联合研究院院长唐本忠，南方科技校长陈十一，国家科技成果转化引导基金理事长、南科大乐土精准医学研究院理事长马蔚华，乐土投资集团董事长刘如银等重磅嘉宾出席了开幕式。

2018深圳精准医疗峰会现场

峰会伊始，由大鹏新区党工委委员、综合办公王继良致欢迎辞

王继良委员代表大鹏新区党工委、管委会对大会的召开表示热烈的祝贺，对远道而来的各位专家、学者表示热烈的欢迎和崇高的敬意！今天，生命科技中心项目在大鹏新区顺利启动，这标志着诺贝尔生理学或医学奖得主詹姆斯·沃森先生带来的团队及研究机构正式落户深圳生物谷，对深圳生物谷建设成为的创新中心具有重要的示范和引领作用。本届峰会的主题是肿瘤检测与治疗的精准医学，推动这一领域的快速发展需要大批优秀的科学家、医学专家的研究探索，需要有社会责任感的企业大量的资本投入，需要政策好的政策，搭建好的平台，大鹏新区愿意为相关领域的科学研究提供较好的服务平台，并激励创造一流的投资营商环境，全力推动生命健康产业聚焦发展。王继良委员真诚地希望今天专家、学者在今天的峰会上能够充分交流学术、碰撞思想，享受科学盛筵，也真诚地希望各位能够带领推荐更多生命科学产业落户大鹏，与深圳生物谷一起奋斗成长。王继良委员在此预祝本次峰会圆满成功！

嘉宾致辞及演讲

国家科技成果转化引导基金理事长、南科大乐土精准医学研究院理事长、会议组委会主席马蔚华先生致辞

乐土沃森生命科技中心落户在深圳应该是天时地利人和。所谓天时，国家正在为实现人们生活美好的需求勾划到健康的规划，而且在一步一步地落实这个规划，这是一个非常好的契机。地利就是深圳，这是国内改革开放的一块热土，有着良好改革的新环境和人才的区委优势，无论是体制机制还是经济的实力都是我们精准医疗发展的乐土。作为乐土精准医疗的参与者，回顾过去这一年多所取得巨大的成绩，未来还要继续汇聚全球的智慧，整合尖端的科技资源，打造深圳生命科学研究的硅谷，实现“产、学、研、医、会”良性互动，共建社会一流的产业基地园和精准医疗的创新中心。

南方科技校长陈十一致辞

陈十一校长首先对于峰会召开致以衷心的祝贺，并对远道而来的各位专家、嘉宾致以更热烈的欢迎和更诚挚的谢意。本次峰会以肿瘤检测与治疗的精准医学为主题，是一次生命科技成果展示的峰会，除了交流精准医疗，尤其是肿瘤检测和治疗领域的更新发展，还是一次集聚人才，推动创新，促进产学研结合的大会。会议期间深圳乐土沃森生命科技中心正式启动，这个科技中心的落地是深圳乃至国内生命科技领域的一个里程碑式的事件。借此机会，陈十一校长非常高兴地宣布，3月17日詹姆斯·沃森先生将正式受聘为南方科技的荣誉教授，并与南科大师生共飨一场科学与人生的思想盛筵。

2017年南科大与乐土联合建立南科大乐土精准医学研究院，在资金、人才等方面结合双方的资源和优势，共同推动精准医学在深圳和国内的发展，目前这个研究院正在肿瘤与妊娠期糖尿病等方面，积极与深圳第二人民北京深圳等开展深度合作。陈校长表示，衷心希望各位专家在本次的峰会上交流，碰撞出思想的火花，推动精准医疗在国内更好、更快地发展。同时也邀请各位专家和有识之士，能够积极帮助南科大和乐土沃森生命科技中心，参与到人类健康事业的工作中来。希望大家能够把梦想汇聚在一起，从创新之都深圳出发，鹏程万里，走向世界。

詹姆斯·沃森教授开始本次大会的主题演讲

沃森教授表示，很高兴来到这里能够见到各位，同时能够加入到精准医疗的峰会当中，希望大家应该要不断地在科学研究领域思考癌症，并且花更多的时间来攻克癌症。之前特别提到的在早期的研究当中，有很多癌症治疗的方法，前期治疗的手段，相信还需要数年的研究和突破我们才能够真正的完成对于癌症的了解和治疗，彻底实现攻破癌症的目标。在癌症治疗上不仅仅想做到患者寿命的延伸，更想做的是对癌症的治愈。为什么癌症治愈那么困难呢？主要的因为是癌细胞和DNA之间的关系。接下来，沃森教授就和大家了如何通过清除癌细胞抗氧化物来治愈癌症。

沃森教授还认为，在我们现有的癌症治疗的疗法中，更关键的一点是能够真正完成癌细胞表面抗氧化物的清除，特别是如何通过自然产物将其进行清除。沃森教授相信抗氧化物的清除程度越高，我们能够治愈癌症的程度就越高。因此，沃森教授希望能够建立像乐土沃森生命科技中心这样的研究中心，帮助我们寻找到有效的科学径，更终到达成功的彼岸，这也是他此次来到深圳建立这个研究中心的目的。癌症的研究到目前这个时间点，对于很多人来说并不是特别的有效，如果没有办法达到精准医疗，那么目前面上所使用的癌症治疗方法就不适用于某些患者。但是在深圳建立乐土沃森生命科技中心和相关实验，就是希望能够为癌症病人寻找到个性化定制的治疗癌症的方法，能够让更多的患者真正有机会实现个性化的诊断和治疗。他表示希望能够和大家共同携手，带来新的癌症治疗方法，或者是带来更多的药物，更好的治疗手段来满足个性化的发展，他相信乐土沃森生命科技中心通过大家共同的合作，不断的努力，更终的技术能够引领全球，能够造福人类。

下一个环节，是北京奥维森基因科技公司与乐土投资集团的签约仪式，由奥维森创始人、CEO文洁女士与乐土刘如银董事长签署战略合作协议。

签约仪式

精彩纷呈、亮点频出的开幕式结束，接下来开展的是围绕“肿瘤检测与治疗的精准医学”主题的学术论坛。

首先发表演讲的是美国科学院院士、纪念斯隆-凯特琳癌症中心教授 Dinshaw Patel。

演讲主题：

Anti-CRISPR Proteins Targeting Cas9 and Cascade Complexes

紧接着，是国内科学院院士、复旦生物医学研究院执行院长、中科院上海生命科学研究院研究员徐国良发表演讲，这是徐国良院士更近十几年来一直在做的研究工作，尽管进展是缓慢的，但徐国良院士了一些尚未发表，还在进行的研究。

演讲主题：

DNA的酶促氧化在动物发育过程中的调控作用

随后，是复旦特聘教授、中山临床医学研究院执行院长王向东发表演讲，王向东教授主要谈了如何利用DNA的异质性建立新的疾病治疗策略。

演讲主题：

Tumor Heterogeneity and Therapeutic Strategy

之后，是纽约州立石溪分校终身教授、临床转化实验鞠景芳发表演讲。他了微小RNA在癌症抗药性产生过程中的作用，以及微小RNA为主的结直肠癌治疗方法。

演讲主题：

The development of miRNA based therapeutics for colorectal cancer

再之后，是国内科学院院士、香港科技讲座教授、华南理工-香港科技联合研究院院长唐本忠发表演讲。唐本忠院士了诱导聚集发光分子的发光原理，及其在生命科学和肿瘤治疗领域的应用。AIE分子是是一种很神奇的疏水性分子，这种分子一聚集就开始发光，聚集越多光越强。唐本忠院士因在AIE分子方面的重磅成果，荣获了包括国家科技一等奖等重要奖项。

演讲主题：

Applications of AIEgens in Life Science and Tumor Theranostics

美国科学院院士、哈佛医学院讲座教授吴皓发表演讲。

演讲主题：

Cryo-EM structures of inflammasomes for potential therapeutic intervention of human diseases

新加坡国立生物化学系、教授Markus Wenk发表演讲。

演讲主题：

Towards individualized lipidomic tracking

华东理工长江学者特聘教授杨弋发表演讲。

演讲主题：

Visualizing and Targeting Cancer Cell Redox Metabolism

新加坡国立副教授、深圳华谱泰仕生物公司首席科学家章勇良发表演讲，章勇良教授主要讲了以DUSP10蛋白为靶点，开发新型的癌症治疗策略。DUSP10是T细胞中的一种JNK磷酸酶，在先天性和获得性免疫调节中均发挥重要作用，在临床应用上可作为一种识别癌症易感人群的生物标记物。

演讲主题：

Target DUSP 10 for development of novel cancer therapy

各位嘉宾精彩的演讲完毕，2018深圳精准医疗峰会完美收官！

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